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2019诺贝尔生理学或医学奖 “氧感知通路”获2019年诺贝尔生理学或医学奖

日期:2019-10-07 来源:2019诺贝尔生理学或医学奖 评论:

[摘要]来源:学术经纬今日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单,William G。 Kaelin教授、Peter J。 Ratcliffe教授、以及Gregg L。 Semenza教授摘得殊荣。诺贝尔奖的评语指出,这三名科学家发现了对人类...……

来源:学术经纬

今日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单,William G。 Kaelin教授、Peter J。 Ratcliffe教授、以及Gregg L。 Semenza教授摘得殊荣。诺贝尔奖的评语指出,这三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言,至关重要的氧气感知通路。

找到调控基因

众所周知,包括人类在内,绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求,却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气,我们会窒息而死;氧气过多,我们又会中毒。为此,生物也演化出了诸多精妙的机制,来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说,红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低,机体就会促进红细胞的生成,保持氧气的浓度在合理的范围内。

在上世纪90年代,Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。他们发现,一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近,那么在低氧的环境下,这些基因也能被诱导激活。也就是说,这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明,一旦这段序列出现突变,生物体就对低氧环境无所适从。

后续研究发现,这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质,而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下,HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是,这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明,缺氧引起的红细胞生成,背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中,HIF-1扮演了核心的地位,调控了包括VEGF(能促进血管生成)的诸多关键基因。

降解HIF-1蛋白

作为一种关键的调控蛋白,在缺氧环境下,HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中,这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢?谁也没有想到,答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。

让我们把话题转向William G。 Kaelin教授。当时,这名科学家正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征(VHL disease)的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里,经常会有异常形成的新生血管。此外,他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到,缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。

1996年,对于患者细胞的分析表明,一些原本应当在富氧环境下消失的基因,却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白,则能逆转这一现象。进一步的研究表明,VHL蛋白的特殊能力,来源于与之结合的一些特定蛋白,这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下,不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记,并被送往蛋白酶体中降解。

2019诺贝尔生理学或医学奖 “氧感知通路”获2019年诺贝尔生理学或医学奖

残雪是作品在国外被翻译出版最多的中国女作家,她的小说成为美国哈佛、康奈尔、哥伦比亚等大学及日本东京中央大学、国学院大学的文学教材,作品在美国和日本等国多次被入选世界优秀小说选集。

瑞士日内瓦大学名誉教授米歇尔·梅杰等人于1995年首次发现系外行星,随后相同类型的行星不断被发现,人类对太阳系外行星的认知取得进展。

Gregg L. Semenza (美国科学院院士、美国国家医学院院士、2016年拉斯科基础医学奖获得者、美国约翰霍普金斯大学医学院教授)

对于物理学奖的猜测,美国物理学研究所所属网站inside science报道称,天体物理学近年受到越来越多关注,环绕太阳以外恒星公转的“太阳系外行星”的发现成为获奖热门。

过去的很多年里,村上春树都是诺贝尔文学奖的大热门,他的读者很多,作品风格也很独特,而且,村上也是日语作家里唯一有获奖资质的,在他之后,目前的日本作家一眼望去,实在找不到在未来有机会再拿诺奖的人选。有人讥讽说,村上春树这种二流作家不可能获奖,这其实是一种挺偏颇的指控,把村上春树完全当做一个恬淡的“苦咖啡式人物”。村上春树在政治和历史争辩中都是个有责任心的作家,调查奥姆真理教撰写非虚构作品,控诉非人道主义行为,反思战争等等,他只是不爱频繁站在镜头前说话,而且小说也选择了非现实主义的路线罢了。这是一种不太讨多数专业读者喜欢的写作方法,因为它看上去太简单而轻松,而且村上的小说有着严重的套路化倾向,在阅读村上春树的小说时,除了阅读快感很难再得到更多的启示。他很难打动那些用罗兰·巴特去分析文本的瑞典文学院评委们,但我相信,《1Q84》《奇鸟行状录》这些小说,再过几十年还会有它们的读者。

在今年之前,诺贝尔生理学或医学奖一共有216人获得。

2011年:瑞典作家托马斯·特朗斯特罗姆。获奖理由:“通过凝炼、透彻的意象,他为我们提供了通向现实的新途径”。代表作品:《17首诗》《途中的秘密》《半完成的天空》《看见黑暗》《为生者和死者》《悲哀贡多拉》

有趣的是,人们马上发现在富氧环境下,HIF-1的组成部分HIF-1α,正是通过这一途径被降解。1999年,Ratcliffe教授团队又发现,HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明,VHL与HIF-1α会直接结合。再后来,诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下,VHL会结合HIF-1α,并指导后者的泛素化降解。

精妙的调控

为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢?研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析,并发现倘若移除一个脯氨酸,就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键!在富氧环境下,氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合,形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。

由于这步反应需要氧原子的参与,我们很容易理解,为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。

揭示生物氧气感知通路,不仅在基础科学上有其价值,还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路,促进红细胞的生成,就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解,则能促进血管生成,治疗循环不良。

另一方面,由于肿瘤的生成离不开新生血管,如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),就有望对抗恶性肿瘤。目前,已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

总结来说,这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上,都有着重要价值。对于生物感知氧气通路的精妙揭示,更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖,是对他们所做成就的最佳认可!

2019诺贝尔生理学或医学奖 祝贺

英国科学家约翰格登爵士和日本科学家山中伸弥因“发现成熟细胞可被重写成多功能细胞”获奖。

安妮·卡森的写作涉及诗歌、散文、批评、小说等多种形式,出版《爱欲这苦甜》《玻璃、讽刺和神》《红色自传:诗体小说》《夜》等多部作品。《英国病人》作者迈克尔·翁达杰称赞她是“当今英语世界里最令我激动的诗人”。

无论预测和讨论得如何,都欢迎你留言跟我们分享你对诺贝尔文学奖的记忆与看法,更欢迎你说出自己心目中的2019诺贝尔文学奖得主。

各个阶段的评议和表决都是秘密进行的。诺奖一般只发给个人,但和平奖例外,也可以授予机构。候选人只能在生前被提名,但正式评出的奖,却可在死后授予。

撰文:石油小小 。 大鱼号:5G石油客

中国作家残雪、加拿大女诗人安妮·卡森、日本作家村上春树、叙利亚诗人阿多尼斯、肯尼亚作家恩古吉·瓦·提安哥、俄罗斯女作家柳德米拉·乌利茨卡娅是2019年度诺本尔文学奖热门人选。

中国科学家屠呦呦因为“中药和中西药结合研究提出了青蒿素和双氢青蒿素的疗法”获奖;同时,爱尔兰科学家威廉坎贝尔和日本科学家大村智因“发现对一种由蛔虫寄生病引发的感染采取了新的疗法”同获该奖。

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